一、基于皮質(zhì)擴(kuò)散性抑制學(xué)說(shuō)的動(dòng)物模型

目前大部分學(xué)者認(rèn)為皮質(zhì)擴(kuò)布去極化/抑制（CSD）是偏**先兆的發(fā)生機(jī)制，這種電生理現(xiàn)象在實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中相對(duì)容易誘導(dǎo)，為偏**的研究提供了一個(gè)新的手段。對(duì)皮質(zhì)直接進(jìn)行電、化學(xué)、機(jī)械刺激均可以引起CSD，并可能激活三叉神經(jīng)傳入系統(tǒng)，延緩腦膜中血液流動(dòng)速度，介導(dǎo)同側(cè)腦膜血漿蛋白外滲。由于該模型需要在顱骨多處鉆孔并埋置電極，手術(shù)難度較大，用小鼠造模易損傷腦組織，因此目前主要用發(fā)育成熟的成年大鼠（2個(gè)月齡以上，體重一般>300g）造模。

造模方法：選取300g左右的SD大鼠，麻醉后固定于腦立體定位儀上，暴露顱骨，用顱骨鉆分別于前囟前方1～3mm，旁側(cè)2～4mm處和前囟后方7～8mm，旁側(cè)1～2mm處鉆孔，平行插入兩個(gè)電極到皮質(zhì)向下1mm處。通過(guò)將玻璃電極插入到皮層向下0.9mm處或置于皮層表面來(lái)記錄皮層穩(wěn)定電位和腦皮質(zhì)電圖，以避免電極插入時(shí)誘發(fā)的CSD。在電刺激前1h破壞硬腦膜以避免電刺激硬腦膜造成的干擾并保證電刺激時(shí)動(dòng)物狀態(tài)穩(wěn)定。給予1mA，300ms方波脈沖刺激以誘發(fā)CSD。

觀測(cè)指標(biāo)：主要以記錄電極所采集到的電生理數(shù)據(jù)為判斷造模是否成功的指標(biāo)，數(shù)據(jù)包括CSD出現(xiàn)的持續(xù)時(shí)間、幅度、頻率等。

模型特點(diǎn)：該模型可以較好的模擬偏**先兆癥狀的發(fā)病機(jī)制，尤其是皮質(zhì)電生理活動(dòng)，模型穩(wěn)定性與可重復(fù)性高，造模成本較低。其缺點(diǎn)主要在于動(dòng)物處于麻醉狀態(tài)，無(wú)法檢測(cè)或觀察行為學(xué)變化，無(wú)法模擬偏**的痛覺(jué)信息加工過(guò)程，對(duì)于記錄設(shè)備的要求也較高。

二、基于血管源性學(xué)說(shuō)的動(dòng)物模型

有研究表明偏**先兆期的非疼痛癥狀由血管異常收縮導(dǎo)致部分神經(jīng)元供血不足缺氧而引起，而發(fā)作期的疼痛癥狀由隨后血管擴(kuò)張壓迫并觸發(fā)血管壁神經(jīng)末梢上的壓力型傷害性感受器、釋放痛覺(jué)相關(guān)神經(jīng)遞質(zhì)與血管活性物質(zhì)而引起。

硝酸甘you型偏**模型

原理：硝酸甘you是一種脂溶性的神經(jīng)遞質(zhì)一氧化氮(nitricoxide,NO)供體，易于通過(guò)血腦屏障，可以直接刺激血管平滑肌，導(dǎo)致血管擴(kuò)張。硝酸甘you產(chǎn)生的NO可以直接激活di er信使環(huán)磷酸鳥(niǎo)苷(cGMP)，并通過(guò)調(diào)控下游信號(hào)通路引起顱內(nèi)、外血管的擴(kuò)張，激活傷害性感受神經(jīng)元，誘導(dǎo)偏**的發(fā)作。

造模方法：該模型以小鼠和大鼠為實(shí)驗(yàn)動(dòng)物，通常采用腹腔注射硝酸甘you的方式造模，若實(shí)驗(yàn)動(dòng)物為大鼠，亦可采用皮下注射和靜脈注射法造模，而依據(jù)注射方法的不同，該模型又可分為急性模型與慢性模型。急性偏**模型通常采用大鼠后頸部皮下注射法，慢性偏**模型小鼠腹腔注射法。

觀測(cè)指標(biāo)：行為學(xué)分析，給藥后的1h內(nèi)可以觀察到明顯的頻繁撓頭、雙耳發(fā)紅、豎毛等不安的行為表現(xiàn)，并在約3h后減少活動(dòng)，恢復(fù)平靜。急性偏**模型大鼠還會(huì)出現(xiàn)在注射后30min內(nèi)出現(xiàn)雙耳變紅、爬籠次數(shù)增加、前肢頻繁撓頭等行為。

模型特點(diǎn)：該模型造模方法簡(jiǎn)便、成本較低、對(duì)實(shí)驗(yàn)技術(shù)與條件要求低，同時(shí)與人類(lèi)偏**癥狀相似性高，病理狀態(tài)穩(wěn)定，適用性強(qiáng)，因此成為zui為常用的偏**模型之一。該模型行為學(xué)改變較為明顯，成功率高，很容易實(shí)現(xiàn)短期內(nèi)大量造模并剔除造模失敗的個(gè)體，并可根據(jù)實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)延長(zhǎng)注射天數(shù)，維持偏**癥狀。缺點(diǎn)是硝酸甘you不能特異性的影響顱內(nèi)外血管，而是對(duì)全身血管都起效，因此所產(chǎn)生的癥狀與病理狀態(tài)的改變可能并非與偏**相關(guān)。

三、基于三叉神經(jīng)血管學(xué)說(shuō)的動(dòng)物模型

目前認(rèn)可度zui高的是偏**是由于三叉神經(jīng)血管系統(tǒng)(TGVS)中的血管、神經(jīng)和神經(jīng)遞質(zhì)相互影響引起的。當(dāng)腦膜受到傷害性刺激后，腦膜周?chē)膫π愿惺芷鞅患せ?，痛覺(jué)信息傳入到三叉神經(jīng)節(jié)并通過(guò)三叉神經(jīng)脊束核傳入到感覺(jué)皮質(zhì)，產(chǎn)生痛覺(jué)反應(yīng)。

1.硬腦膜刺激模型

造模方法：選擇電刺激硬腦膜上矢狀竇區(qū)域。選取300g左右的成年SD大鼠，麻醉后固定于腦立體定位儀上。隨后在大鼠顱骨表面前囟前4mm和后6mm處各鉆開(kāi)一小孔，避免破壞硬腦膜。將兩個(gè)電極分別垂直插入到小孔中，電極底部與硬腦膜接觸，并在顱骨表面用牙科水泥固定電極。術(shù)后3天使大鼠恢復(fù)并進(jìn)行適應(yīng)性訓(xùn)練，然后連續(xù)7天以頻率20Hz，脈寬0.25ms，電流2.5～3.5mA（或電壓3～6V）的方波脈沖進(jìn)行電刺激，每次刺激時(shí)間為2h。

觀察指標(biāo)：造模后大鼠眶周機(jī)械痛閾值下降，出現(xiàn)明顯的頻繁甩頭、顫動(dòng)、過(guò)度理毛等行為，血漿中的CGRP和P物質(zhì)含量上升。

模型特點(diǎn)：對(duì)實(shí)驗(yàn)設(shè)備要求較低。其缺點(diǎn)是手術(shù)復(fù)雜，鉆孔時(shí)容易破壞硬腦膜，短期內(nèi)無(wú)法大量復(fù)制。由于電極和套管埋置較淺，因此容易造成電極和套管掉落從而導(dǎo)致造模失敗。

2.三叉神經(jīng)節(jié)刺激模型

造模方法：以電刺激三叉神經(jīng)節(jié)法為例，選取300g左右的SD大鼠，麻醉后固定于腦立體定位儀上。隨后暴露顱骨，于前囟后方3.7mm，左右側(cè)各約2.9～3.1mm處分別鉆一小孔，正下方對(duì)應(yīng)左右兩側(cè)的三叉神經(jīng)節(jié)。垂直向兩側(cè)小孔中插入電極jian端至硬腦膜下9.2～9.7mm處，為防止電極松動(dòng)，可在顱骨表面用牙科水泥固定電極。在牙科水泥凝固后，用1.2mA，5Hz，5ms的方波脈沖刺激兩側(cè)三叉神經(jīng)節(jié)，持續(xù)5min，也可適當(dāng)調(diào)整電流大小和持續(xù)時(shí)間。如需實(shí)現(xiàn)慢性偏**模型，則連續(xù)每日都需要進(jìn)行1次電刺激。

觀測(cè)指標(biāo)：大鼠眶周機(jī)械痛閾值下降，口鼻處分泌物增加，血液中CGRP水含量上升。電刺激后短時(shí)間內(nèi)大鼠可能會(huì)出現(xiàn)過(guò)度理毛、節(jié)律性顫抖、頻繁甩頭、躁動(dòng)不安等異常行為。

模型特點(diǎn)：行為學(xué)表現(xiàn)與臨床病人相似，容易通過(guò)動(dòng)物的行為表現(xiàn)判斷出造模是否成功。缺點(diǎn)在于三叉神經(jīng)節(jié)中還包含傳遞非傷害性刺激和運(yùn)動(dòng)信號(hào)的神經(jīng)元，并且模型采用逆行激活三叉神經(jīng)節(jié)的方式，并非直接刺激傷害性感受器，因此該模型的中樞信號(hào)的處理過(guò)程缺乏特異性與準(zhǔn)確性，不利于中樞機(jī)制的研究。該模型對(duì)實(shí)驗(yàn)人員有極高的操作技術(shù)的要求。

四、基因工程鼠模型

該模型基于偏**基因?qū)W說(shuō)，主要針對(duì)一種常染色體顯性遺傳的家族性偏癱型偏**進(jìn)行研究。家族性偏癱型偏**是一種單基因遺傳病，主要有三個(gè)亞型，分別與三種離子通道編碼基因的突變有關(guān)。I型由與編碼電壓門(mén)控鈣離子通道蛋白α1亞基(Cav2.1)的基因CACNA1A相關(guān)，II型與編碼陽(yáng)離子通道Na+/K+-ATP酶轉(zhuǎn)運(yùn)亞α2基的基因ATP1A2相關(guān)，III型與編碼電壓門(mén)控鈉離子通道蛋白α1亞基(Nav1.1)的基因SCNA1A相關(guān)。可以通過(guò)導(dǎo)入不同的基因培育對(duì)應(yīng)的偏**動(dòng)物模型。

造模方法：目前對(duì)于I型家族性偏癱型偏**模型應(yīng)用較多，可將對(duì)應(yīng)的帶有突變位點(diǎn)的致病基因CACNA1A(192Q/192Q)導(dǎo)入到小鼠中，繁育并鑒定出純合子小鼠作為偏**模型。

觀測(cè)指標(biāo)：小鼠頭面部機(jī)械痛閾值下降，可能會(huì)出現(xiàn)畏光、**、單側(cè)肢體無(wú)力的癥狀。

模型特點(diǎn)：該模型可以很好的模擬家族性偏癱型偏**的癥狀，而其他模型無(wú)法做到控制相應(yīng)的基因發(fā)生突變