2016年生命科學(xué)七大領(lǐng)域的8大突破性進(jìn)展

2016年生命科學(xué)七大領(lǐng)域（基因**、免疫療法、傳染病、癌癥、再生醫(yī)學(xué)、自身免疫疾病、神經(jīng)生物學(xué)）的8大突破性進(jìn)展。

（一）基因**領(lǐng)域——越來越精準(zhǔn)（Keeping it precise）

精準(zhǔn)的基因編輯使得我們對一系列難治性且容易產(chǎn)生抗性的疾病進(jìn)行**，來自哈佛醫(yī)學(xué)院研究人員的研究（Nature 528， 490-495，2016）開發(fā)出一個(gè)新版本的Cas9酶或能夠強(qiáng)有力的解決困擾CRISPR/Cas9系統(tǒng)的障礙，使脫靶效應(yīng)降低到無法檢測的水平，讓我們離高度特異性的核酸酶更近了一步。

釀膿鏈球菌Cas9酶（SpCas9）可以和短鏈向?qū)?/span>RNA（sgRNAs）一起進(jìn)行基因組編輯，后者通過與靶標(biāo)互補(bǔ)配對從而引導(dǎo)核酸酶結(jié)合DNA。由于sgRNAs不具有特異性，因此可能切割與靶序列相似的DNA序列，從而造成脫靶效應(yīng)。這項(xiàng)研究中，研究人員認(rèn)為非特異性剪切可能是由于核酸酶與非特異性DNA序列結(jié)合緊密導(dǎo)致，因此他們合成了一種與非特異性序列結(jié)合力更弱的突變核酸酶（SpCas9-HF1），在人體細(xì)胞實(shí)驗(yàn)中他們發(fā)現(xiàn)這個(gè)核酸酶可以將超過85%的靶序列切割，但是卻檢測不到非特異性切割。

這種方法或使得基因編輯能夠進(jìn)行更**的**，也為研究人員提供了一種優(yōu)化核酸酶的策略。

（二）免疫療法領(lǐng)域——合乎常理的生物制品（Logical biologicals）

T細(xì)胞在一些臨床試驗(yàn)中展現(xiàn)出了驚人的潛力，例如：通過基因工程編輯T細(xì)胞內(nèi)源性受體或者添加外源性嵌合抗原受體（CAR），使之可以識別癌細(xì)胞表面的抗原，但由于這些抗原大多數(shù)也會在正常細(xì)胞中表達(dá)，因此這種療法經(jīng)常帶來嚴(yán)重副作用。

今年Wendell Lim實(shí)驗(yàn)室報(bào)道了一種有可能改善CAR**的方法，這種方法依賴于一種進(jìn)化上的傳統(tǒng)信號通路，在這條信號通路中，Notch受體與細(xì)胞外信號一起控制基因轉(zhuǎn)錄，從而控制細(xì)胞行為。

利用這個(gè)特點(diǎn)，研究人員建立了一種新的調(diào)控機(jī)制：T細(xì)胞先通過一種合成的Notch受體（SynNotch）識別癌細(xì)胞的一種抗原，以此激活對另一種腫瘤抗原特異性的CARs的轉(zhuǎn)錄翻譯（Cell 164， 780-791， 2016； Cell 164， 770-779， 2016）。這種組合可以限制T細(xì)胞殺傷只表達(dá)這兩種抗原的細(xì)胞。因此這種方法可以提高選擇性、更好控制以減小**時(shí)產(chǎn)生的副作用。在荷瘤小鼠身上，SynNotch T細(xì)胞特異性地**了同時(shí)表達(dá)兩種抗原的細(xì)胞，而對只表達(dá)一種抗原的細(xì)胞無影響。

在相同課題組隨后的一篇文章中，他們表明SynNotch T細(xì)胞可以分化為需要的各種效應(yīng)細(xì)胞或者選擇性產(chǎn)生細(xì)胞毒性分子、抗體、細(xì)胞因子及佐劑，同時(shí)這些反應(yīng)僅僅需要通過合成的通路就可以控制，與內(nèi)源性的T細(xì)胞信號通路無關(guān)。

事實(shí)上，SynNotch T細(xì)胞可以用于對抗病毒感染、過度活化或其他功能紊亂的細(xì)胞，這大大拓寬了它的應(yīng)用領(lǐng)域，但是還需要優(yōu)化進(jìn)而將之轉(zhuǎn)化為臨床應(yīng)用。

（三）傳染病領(lǐng)域——設(shè)計(jì)HIV抗體（Blueprints for HIV antibodies）

全有超過3600萬的HIV感染患者，2015年新發(fā)感染病例超過200萬，因此開發(fā)可以預(yù)防HIV感染的疫苗是全球公共衛(wèi)生的要目標(biāo)。但是由于HIV病毒可以很快躲過免疫系統(tǒng)的監(jiān)視，因此傳統(tǒng)的疫苗對之無效。

近年來，從部分感染患者身上找到可以中和一系列HIV病毒的廣譜性中和抗體（bNAbs）促使研究人員嘗試通過人工抗原去產(chǎn)生這種抗體。但是，由于這些bNAbs的前體蛋白并不與HIV結(jié)合，這個(gè)過程就變得異常復(fù)雜。

采用一種工程化手段，Amelia Escolano及其同事發(fā)現(xiàn)通過不斷修飾針對HIV包膜蛋白（Env）的抗原，并逐步免疫小鼠，這些小鼠成功產(chǎn)生了針對難中和二級抗體的HIV特異性bNAbs（Cell 166， 1445-1458， 2016），而反復(fù)注射針對Env的單一抗原則不會產(chǎn)生bNAbs。

盡管一些HIV陽性的感染者激發(fā)了HIV bNAbs，但是這項(xiàng)研究是人類次采用免疫的方法成功產(chǎn)生HIV bNAbs。盡管這種方法太復(fù)雜以至于很難直接進(jìn)行臨床轉(zhuǎn)化，但是它為合成HIV人工抗原并通過特殊方法激發(fā)HIV抗體帶來了曙光。