癌癥免疫**的下一個(gè)困難：如何克服非T細(xì)胞炎癥性腫瘤微環(huán)境

胞質(zhì)內(nèi)雙鏈DNA激活STING的模型

越來(lái)越多的證據(jù)表明，大部分實(shí)體腫瘤晚期患者具有自發(fā)的T細(xì)胞炎癥性腫瘤微環(huán)境。其特點(diǎn)表現(xiàn)為：腫瘤抗原能夠被癌癥病人T細(xì)胞識(shí)別，這一分子識(shí)別促進(jìn)了疫苗**的發(fā)展，增加了腫瘤抗原特異性T細(xì)胞作為一種**靶標(biāo)的可能。此外，它為確定腫瘤抗原特異性T細(xì)胞在血液和腫瘤部位的數(shù)量提供工具。

這一表型對(duì)于處于癌癥早期的病人具有積極的預(yù)后價(jià)值，因?yàn)檫@表明了宿主嘗試著產(chǎn)生抗腫瘤免疫反應(yīng)，反應(yīng)出一個(gè)可以改善患者預(yù)后的生物過(guò)程。

在轉(zhuǎn)移性疾病中，這種癥狀的出現(xiàn)與幾種免疫療法的臨床反應(yīng)相關(guān)，如癌癥疫苗、監(jiān)測(cè)點(diǎn)阻斷劑和過(guò)繼性T細(xì)胞轉(zhuǎn)移**。由于這類病人對(duì)這些療法的臨床反應(yīng)率高，加上早期數(shù)據(jù)顯示聯(lián)合多種免疫療法共同**的效果更好，似乎表明免疫**對(duì)不同癌癥的病人都有效果會(huì)成為現(xiàn)實(shí)。當(dāng)然，這需要這些病人都有一個(gè)共同的生理特點(diǎn)，那就是都具有自發(fā)的T細(xì)胞炎癥性腫瘤微環(huán)境。

因此，下一步的重點(diǎn)要放在如何開(kāi)發(fā)新的干預(yù)**方法，這些**方法能夠使得免疫療法在不具有自發(fā)T細(xì)胞炎癥腫瘤微環(huán)境的病人中有效。。可以預(yù)見(jiàn)的是，這些科學(xué)研究的終是一個(gè)擴(kuò)大隊(duì)列的干預(yù)方法，因?yàn)樗鼤?huì)使得更多的患者在臨床上受益于免疫**。

一個(gè)黑色素瘤模型和其它的腫瘤模型給出了自發(fā)T細(xì)胞致敏和T細(xì)胞炎癥微環(huán)境的證據(jù)。免疫抑制作用阻礙了免疫系統(tǒng)對(duì)腫瘤的殺傷作用，如PD-L1和PD-1相互作用，IDO，及調(diào)節(jié)性T細(xì)胞。新的干預(yù)**方法旨在阻斷這些抑制免疫反應(yīng)的通路，而且已經(jīng)取得了的成功，特別是PD-1抗體和PD-L1抗體療法。療效似乎主要受到病人是否具有T細(xì)胞炎癥腫瘤微環(huán)境的限制，通過(guò)使腫瘤浸潤(rùn)性CD8+T細(xì)胞重新獲得增殖的能力可能可以解決這一問(wèn)題。不具有自發(fā)T細(xì)胞致敏的腫瘤微環(huán)境的病人需要新的干預(yù)**，使得他們對(duì)的免疫療法有反應(yīng)。

研究發(fā)現(xiàn)，STING（干擾素基因的刺激物）通路的激活能夠觸發(fā)自發(fā)抗腫瘤T細(xì)胞反應(yīng)，因?yàn)樗募せ罱K導(dǎo)致IFN的產(chǎn)生（如圖1所示），小鼠機(jī)理實(shí)驗(yàn)已證實(shí)了IFN的產(chǎn)生與癌細(xì)胞在體內(nèi)的早期先天免疫識(shí)別有關(guān)。先天免疫催化劑，如STING激活劑、局部放療、腫瘤間質(zhì)調(diào)節(jié)劑、原癌基因通路和腸道菌群的調(diào)節(jié)，這些都可以在人體內(nèi)提高內(nèi)源性免疫抗腫瘤的活性。終，在阻斷抑制免疫反應(yīng)通路的同時(shí)，可能需要聯(lián)合療法去驅(qū)動(dòng)新的免疫反應(yīng)，這樣才能大限度提高患者在臨床免疫**的反應(yīng)率。

信息來(lái)源： Thomas F. Gajewski. The next hurdle in cancer immunotherapy：Overcoming the non-T cell-inflamed tumor microenvironment， Semin Oncol. Authormanuscript； available in PMC 2016 August.