肺氣腫作為慢性阻塞性肺疾?。?/span>COPD）在肺部的主要病理改變，其發(fā)病機制復雜，至今尚未清楚。制備肺氣腫動物模型對于研究其發(fā)生，發(fā)展，診斷，**等意義重大，現(xiàn)在越來越多的學者采用不同的方法建立肺氣腫動物模型進行研究。

慢性阻塞性肺疾?。?/span>chronic obstructive pulmonary disease, COPD）是呼吸系統(tǒng)疾病中一種常見病和多發(fā)病，嚴重威脅人類健康而作為COPD在肺實質的主要病理改變的阻塞性肺氣腫，以肺部終末細支氣管遠端氣腔出現(xiàn)異常持久的擴張,并伴有肺泡壁和細支氣管及肺血管床的破壞而無明顯的纖維化為特征。由于對肺氣腫發(fā)病機制的認識仍很模糊，至今沒有藥物被證實能阻止疾病進展或降低患者死亡率。由于對人體進行直接研究的局限性，故而許多研究者采用實驗性動物對肺氣腫進行了研究，對肺氣腫的發(fā)病原因，發(fā)病機制，及診斷，**等研究起了很大作用，現(xiàn)將常用的肺氣腫動物模型制備方法及研究進展做一概述。

1、被動煙熏誘導的COPD/肺氣腫動物模型

吸煙已被公認為是COPD/肺氣腫的主要致病因素,但具體機制還不十分清楚，主要認為與蛋白酶/抗蛋白酶系統(tǒng)失衡有關。有研究顯示，吸入煙霧對肺的刺激及直接損害作用使支氣管上皮纖毛變短、不規(guī)則，纖毛運動發(fā)生障礙,導致黏膜纖毛系統(tǒng)結構和功能異常，引起支氣管痙攣,增加氣道阻力。同時煙霧中的大量氧化劑和自由基,直接損傷細胞功能,引起白細胞聚集，粘附于血管內壁,導致肺血管內皮細胞以及肺泡巨噬細胞聚集、活化,釋放氧自由基與蛋白酶類，同時抑制抗蛋白酶類的活性，促使血中彈性蛋白酶活性升高，破壞蛋白酶與抗蛋白酶之間的平衡,導致肺氣腫，故而認為被動吸煙能制備出真實的COPD肺氣腫動物模型。Shapiro等對大鼠進行被動煙熏2個月，可以看到氣管內帶纖毛的上皮細胞出現(xiàn)丟失。此外，延長煙熏的時間會導致小氣道偶爾被炎性細胞及碎屑所堵塞，同時肺泡的粘附物變少。Nikula等采用單純被動煙熏的方式制作大鼠肺氣腫模型并認為這種小鼠模型是一種可靠的肺氣腫動物模型。國內學者李紅梅等應用單純被動煙熏及煙熏結合內**復制COPD/肺氣腫模型，均可成功復制肺氣腫模型，并無差異。國內有學者等采用自制煙熏箱對大鼠被動煙熏3個月，實驗顯示：大鼠肺部呼吸性細支氣管、肺泡管、肺泡囊、肺泡明顯擴大，肺泡壁變薄、斷裂，有的融合成肺大泡，形成明顯中度全小葉型肺氣腫，盡管被動煙熏制備肺氣腫動物模型是接近人類肺氣腫發(fā)病過程，能模擬人類肺氣腫發(fā)病過程，但是種族間的差異,實驗動物氣道和肺的結構與人存著差異,其形成肺氣腫的幾率及時間都有很大差異。但是不同種系的大鼠對煙熏的易感性也是有差別的。此外,被動吸煙誘導的COPD動物模型建立周期較長,穩(wěn)定性相對較差。

2、彈性蛋白酶誘導的肺氣腫模型

肺氣腫以肺組織進行性破壞及肺泡融合擴大為特征，研究顯示肺泡壁細胞外基質的持續(xù)破壞可能與肺組織中蛋白酶/抗蛋白酶系統(tǒng)失衡有關。而參與肺泡壁降解主要為彈性蛋白酶。而中性粒細胞是彈性蛋白酶的主要來源。當然還存在其他的蛋白酶系統(tǒng)。故而外源性給予彈性蛋白酶理論上可致肺氣腫。學者將各種促彈性組織分解的酶（胰彈性蛋白酶、中性粒細胞彈性蛋白酶、木瓜蛋白酶及蛋白水解酶）滴注進各種實驗動物的氣管內,復制出了肺氣腫的病變，使用蛋白酶復制肺氣腫可以有多種給藥途徑,包括氣管切開注入、氣管插管滴注及霧化吸入等。其中,由于具有感染少、劑量容易掌握等優(yōu)點,氣管內直接給藥是有效的途徑。蛋白酶制備肺氣腫動物模型是常用且成熟的方案，周期短，但對蛋白酶劑量，方式都需要嚴格掌握，極易致死動物。

3、化學藥物及生物制劑誘導的肺氣腫動物模型

多種化學藥物可以引起肺部肺氣腫樣改變，包括脂多糖、氯化鎘、二氧化氮和臭氧等。脂多糖是革蘭陰性**釋放的一種內**，脂多糖進入肺臟后可以刺激單核細胞、內皮細胞及中性粒細胞,合成釋放一系列炎性介質,介導氣道及肺組織的炎癥反應,導致蛋白酶/ 抗蛋白酶系統(tǒng)失衡，從而形成肺氣腫。馬楠等報道,使用用靜脈套管針代替氣管導管作大鼠的氣管插管，將脂多糖注進大鼠氣管內，3周后成功地復制出肺氣腫的大鼠模型。氯化鎘也可以作為誘導肺氣腫的實驗藥物，急性或長期吸入氯化鎘可引起肺部炎癥、****、肺氣腫、肺纖維化乃至肺癌，使用化學藥物誘導的肺氣腫，僅是復制出與肺氣腫相似的肺部病理改變。因為COPD/肺氣腫是一種慢性的病理過程，除了肺及氣管出現(xiàn)損傷以外，氣道內中性粒細胞及巨噬細胞的堆積會使氣管發(fā)生重塑。

另外，近研究表明凋亡/抗凋亡平衡在肺氣腫發(fā)生中同樣扮演十分重要的作用。而肺部相關生長因子的存在對于維持肺部正常機構非常重要。有研究顯示外援給予相關生長因子拮抗劑（如VEGF拮抗劑）肺組織細胞凋亡明顯增加，同時出現(xiàn)肺氣腫樣改變，而再次給予VEGF，肺組織凋亡減少，肺氣腫病變在程度上可以得到修復。這可能是未來制備肺氣腫模型的的選擇之一。

4、功能獲得性或缺失性肺氣腫動物模型

通過將相關產物基因表達插入或敲除實驗動物的基因，可以使動物獲得或缺失不同的基因特性,通常這種方式可獲得相應動物模型。肺氣腫是蛋白酶系統(tǒng)平衡障礙導致的疾病,細胞彈性蛋白酶的存在與肺氣腫的發(fā)病存在著的聯(lián)系。Hautamaki 等制備了具有巨噬細胞彈性蛋白酶缺陷的轉基因小鼠，并與野生型小鼠共同吸煙暴露6個月。發(fā)現(xiàn)野生鼠的較對照組更易出現(xiàn)肺氣腫樣改變。這些發(fā)現(xiàn)可能是未來制備肺氣腫模型可以考慮的思路。

5、結語

到為止,尚無一種被公認為建立COPD/肺氣腫動物模型的佳的方法。使用蛋白酶或化學藥物誘導,同時配合使用煙熏是常用的方法。同時建立肺氣腫動物模型方法仍然在探索中,新的發(fā)現(xiàn)及機制還在揭示當中，相信制備成功的肺氣腫動物模型可以為肺氣腫研究體重良好的實驗載體。